Fortgeschrittenes Lungenkarzinom – Personalisierte Therapien verbessern Prognose

Mit der Entdeckung sogenannter Treibermutationen beim Lungenkrebs ist diese Erkrankung gewissermaßen zum Modell-Tumor und zum Prototyp einer Krebserkrankung avanciert, bei der eine personalisierte Behandlung etabliert werden konnte. Anfang 2000 wurde die Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) als wichtigste Treibermutation bei einer Gruppe von Lungenkarzinom-Patienten identifiziert. Diese Mutation ist insbesondere bei den Patienten nachweisbar, die niemals geraucht haben. Durch diese Mutation wird die bösartige Eigenschaft der Tumorzellen der betroffenen Patienten durch eine Daueraktivierung des EGF-Rezeptors bestimmt. Blockiert man diesen durch spezifische Medikamente, sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren, kann man dramatische Rückbildungen des Tumors und seiner Metastasen beobachten. Im Gegensatz zur Chemotherapie sind die Wirksamkeitseffekte nachhaltig und führen oft zur Rückbildung und Kontrolle der Erkrankung über mehrere Jahre bei zugleich deutlich besserer Verträglichkeit. Diese Therapien werden mit oralen Medikamenten, sprich Tabletten, durchgeführt und haben dadurch außerdem eine hohe Akzeptanz. Mittlerweile sind mehrere andere sogenannte Treibermutationen identifiziert worden, die es erlauben, gewisse Gruppen von Patienten mit spezifischen Medikamenten hocheffektiv zu behandeln. Die Identifikation dieser Mutationen und genetischen Aberrationen erfolgt über eine Gewebetypisierung und über den Nachweis bestimmter Merkmale in den Tumorzellen. In der Regel sind das Genanalysen des betreffenden Tumorgewebes mittels Gensequenzierung oder punktueller Analyse des Gens (PCR). Neuerdings können zeitgleich mehrere Zielgene gleichzeitig analysiert und bestimmt werden, was angesichts des oft geringen Tumormaterials bei einer Biopsie extrem wichtig ist. Am Krankenhaus Nordwest sind im Institut für Pathologie und Zytodiagnostik die neuesten Technologien (Next-Generation-Sequencing, NGS) zur Bestimmung dieser Genmutation bereits etabliert und finden Anwendung in der Routinediagnostik aller Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. In der Regel können die Betroffenen auch mit einer personalisierten Therapie mit spezifischen Medikamenten (sogenannten Tyrosinkinase-Hemmern) nicht geheilt werden. Nach längerer Therapiedauer (teilweise mehrere Jahre) entstehen auch hier wieder Resistenzen, so dass die eingesetzten Medikamente nicht mehr ausreichend helfen. Durch erneute Biopsien des resistent gewordenen Tumors können durch die bereits erwähnte molekulare Typisierung oft andere „Resistenz-Mutationen“ nachgewiesen werden, für die auch schon gezielt Medikamente entwickelt wurden. Durch den erneuten Ansatz dieser Zweit- und Drittgenerations-Tyrosinkinase-Hemmer kann die resistente Erkrankung wiederum zurückgedrängt werden und oft erneut über Monate und sogar Jahre kontrolliert werden. Bei manchen Patienten kann man so auf den Einsatz der klassischen Chemotherapie mit Zytostatika komplett verzichten.

Dass das Immunsystem bei der Entstehung und Ausbreitung von Krebs eine besondere Bedeutung besitzt, ist lange bekannt. Versuche, Krebs durch die „Stärkung des Immunsystems“, z. B. mittels Vakzinierung bzw. Impfung mit tumorspezifischen Bestandteilen (Proteine, Peptide), zu behandeln, waren in den vergangenen Jahrzehnten bis auf Einzelfallbeispiele als Therapieprinzip nicht ausreichend breit einsetzbar. Ein Durchbruch gelang jüngst mit der Entdeckung sogenannter Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Tumorzellen schaffen es, bestimmte Moleküle zu bilden, die an spezifische Rezeptoren von Immunzellen andocken und diese quasi abschalten, so dass die Tumorzellen nicht erkannt bzw. nicht attackiert werden. Durch den Einsatz dieser Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann man gewissermaßen dieses hemmende Signal unterbinden, somit die Immunzellen aktivieren, damit diese wiederum die Tumorzellen eliminieren können. Je höher dieses hemmende Molekül (PD-L1) beispielsweise auf Tumorzellen gebildet wird, desto effektiver ist die Wirkung dieser neuen Immuntherapeutika. Durch Testung auf dieses Molekül kann die Wahrscheinlichkeit einer durch die Immuntherapie hervorgerufenen positiven Wirkung ermittelt werden. Diese ist mittlerweile bei verschiedenen Krebsarten soweit untersucht, dass sie als Standardtherapie eingesetzt werden kann – so auch beim zuvor chemotherapeutisch behandelten Lungenkrebs. Nach bahnbrechenden Ergebnissen einer kürzlich vorgestellten Studie bei zuvor nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten hat die Immuntherapie bei Patienten mit sehr hoher Tumor-PD-L1-Expression (> 50 Prozent) die Chemotherapie sogar ersetzt. Somit hat bei einigen Patienten die Ära der chemotherapiefreien Behandlung begonnen.

Die Testung auf den „neuen Biomarker“ PD-L1 erweitert somit das Portfolio der personalisierten Therapie um den Einsatz der Immuntherapie.

Dass das Immunsystem bei der Entstehung und Ausbreitung von Krebs eine besondere Bedeutung besitzt, ist lange bekannt.

Klinische Studien sind ein unverzichtbares Instrument, die Wirksamkeit neuer Therapiekonzepte und Medikamente zu überprüfen und zu validieren, bevor sie Einzug in die Routineversorgung von Patienten erhalten. Das Krankenhaus Nordwest ist mit dem Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF) hervorragend aufgestellt. Durch frühe Studien der Phase I und II eröffnen sich außerdem Möglichkeiten, an vorderster Front an der wissenschaftlichen Entwicklung und klinischer Forschung teilzuhaben und auch mitzugestalten, sich bereits früh mit neuen Therapiekonzepten und Medikamenten vertraut zu machen und Erfahrungen zu sammeln. Im Rahmen dieser klinischen Studien, vor allem mit neuen Substanzen, laufen wissenschaftliche Begleitprojekte, um neue mögliche Biomarker für personalisierte Therapien zu erforschen und sie später in die klinische Routine zu implementieren. Die Entwicklung in der klinisch-onkologischen Forschung entfernt sich dabei zunehmend vom „One fits all“-Konzept (eine Behandlung für alle) und entwickelt sich in Richtung der personalisierten Therapie, zur Biomarker gesteuerten Behandlung von Patientensubgruppen.

Bedeutung der Thoraxonkologie als eigene Disziplin
Die rasante Entwicklung der Forschung und die Flut neuer Daten aus klinischen Studien und der Grundlagenforschung machen eine zunehmende Spezialisierung in der Onkologie unumgänglich. Die Diversität der Tumorzellen sowie die Komplexität molekularer Abläufe und Zusammenhänge in den Tumorzellen, individuelle Verläufe bei personalisierten Therapien erfordern eine zunehmend differenzierte Betrachtung von Tumoren und Krankheitsbildern, die man bisher einheitlich bewertet und behandelt hat, und untermauern diese Notwendigkeit der Spezialisierung. Eben diese Diversität der molekularen Subgruppen beim Lungenkarzinom erfordert immer tiefere Einsicht in die molekularen Abläufe, nicht nur bei Diagnosestellung, sondern auch im Verlauf der Erkrankung unter molekular gesteuerten, personalisierten Therapien. Auf der anderen Seite verlangt auch das Management der Nebenwirkungen der neuartigen Therapien, insbesondere der Immuntherapien, eine hohe Expertise als Ausdruck des individualisierten, patientenzentrierten Ansatzes.

Eine Spezialisierung ist im Bereich der Thoraxonkologie notwendig, um Patienten auf qualitativ höchstem und aktuellem Niveau zu behandeln und mit der rasanten Entwicklung der Wissenschaft und Forschung Schritt zu halten. Diesem Ziel dient die Einrichtung einer eigenständigen Sektion „Thoraxonkologie“ und die Bündelung der Expertise sowie die enge Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen wie der Thoraxchirurgie und der Pneumologie im Zentrum für Lungenmedizin und Thoraxonkologie am Krankenhaus Nordwest.