Krankenhaus Nordwest

Immunonkologie – Der therapeutische Einsatz des Immunsystems in der Behandlung von Krebserkrankungen

Bereits vor der Identifizierung tumorrelevanter immunologischer Kontrollmechanismen war die Nutzung des Immunsystems zur Behandlung bösartiger Tumoren ein lang gehegter Wunsch der Menschheit. Die fokussierte Analyse spontan ablaufender Immunreaktionen parallel zur Initiierung und Ausbreitung einer Tumorerkrankung und die Translation dieser Erkenntnisse in experimentelle Behandlungsansätze zur spezifischen Stimulation immunologischer Effektoren hat in den letzten 20 Jahren zur Entwicklung hochwirksamer Immuntherapeutika geführt.

Im Reagenzglas kultivierte Tumorzellen

Medizinhistorische Quellen berichten über die Behandlung fortgeschrittener Bindegewebstumoren mit fieberinduzierenden Methoden (z. B. Infektion mit fieberinduzierenden Bakterien, Anwendung externer Hyperthermieverfahren) unter der Hypothese, dass die erhöhte Körpertemperatur Ausdruck einer gesteigerten Immunabwehr sein könnte oder aber diese aktivieren würde. Naturheilkundliche und phytotherapeutische Methoden benutzen Heilgewächse, denen eine abwehrsteigernde Funktion zugerechnet wird. Auch die parenterale Verabreichung von pflanzlichen Produkten, z. B. Mistelextrakten, hat eine unspezifische Aktivierung des Immunsystems zum Ziel und wird in der Tumortherapie auch heute noch eingesetzt. Tierische Proteine, insbesondere abgeleitet von immunologisch relevanten Organen (Milz, Thymus, Lymphknoten), werden zur Steigerung der körperlichen Abwehrfunktion eingesetzt. All diesen Methoden ist gemeinsam, dass immunologische Wirkmechanismen nicht definiert sind und eine Effektivität in klinischen Studien nicht bewiesen werden konnte.

Identifizierung des ersten humanen Tumorantigens

Klinische Versuche der 80er Jahre haben gezeigt, dass im Reagenzglas kultivierte Tumorzellen (seinerzeit meist präpariert aus malignen Melanomen) in der Lage sind, Immunzellen desselben Patienten in vitro zu aktivieren, die Proliferation anzuregen und schließlich zu einer tumorzellabtötenden Reaktion zu bringen. Im Rahmen dieser Versuche konnte erstmals auch im Labor der eigenen Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass T-Lymphozyten offensichtlich eine essentielle Rolle bei der direkten zellvermittelten Abtötung von Tumorzellen spielen. Noch bevor das erste menschliche Tumorantigen, welches durch T-Lymphozyten erkannt werden kann, identifiziert wurde, sind erste klinische Versuche zur autologen Tumorzellvakzinierung unternommen worden. Unser Team im tumorimmunologischen Forschungslabor ist seit 30 Jahren unter beständiger Leitung von Julia Karbach in die Entwicklung und Auswertung klinisch relevanter Vakzinierungsstrategien eingebunden.

So gibt es Fallberichte von Patienten mit  metastasiertem Melanom, welche auf die damals verfügbare Standardtherapie und rezidivierende Operationen einen weiteren Tumorprogress gezeigt hatten, mit kultivierten autologen und bestrahlten Tumorzellen vakziniert wurden. Die Folge der fortgesetzten Vakzinierung mit autologem Tumor erbrachte bei einigen dieser so behandelten Patienten respektable Behandlungsergebnisse mit z. T. kompletten
Remissionen metastasierter Krankheitsstadien. Eine in der eigenen Arbeitsgruppe behandelte Patientin wurde 1986 nach 2-jähriger autologer Vakzinierungsbehandlung mit einer kompletten Remission ihrer multiplen Melanommetastasen diagnostiziert. Die Patientin ist bis heute Rezidiv-frei geblieben. Als Remissioninduzierende Immuneffektoren konnten T-Zellklone isoliert werden, die spezifisch die später identifizierten Tumorantigene MAGE-1 und MAGE-3 erkennen.

Das genaue immunologische Studium der zellulären Interaktionen in diesem Melanomsystem unserer Patientin hat zur Identifizierung des ersten humanen Tumorantigens, des sogenannten MAGE-1 Antigens, geführt. Expressionsanalysen inverschiedenen Malignomen haben gezeigt, dass dieses Antigen in vielen Tumorarten, nicht jedoch in Normalgeweben exprimiert wird, außer in einem bestimmten Reifungsstadium der Spermatogonien. Hierdurch wurde dieses Antigen zu einem attraktiven Impfantigen, welches kaum erwarten ließ, bei effektiver Immunisierung Autoimmunreaktionen an gesunden Geweben zu provozieren.

Das Spektrum der exprimierten Tumorantigene kann stark variieren

Die Identifizierung dieses Tumorantigens hat erstmals klinische Studien zur aktiven Immuntherapie bei malignen Tumoren ermöglicht, bei denen spezifische Immunreaktionen als Folge der Vakzinierung gemessen werden konnten. Die Auswertung dieser Studien hat bestätigt, dass die Subgruppe der zytotoxischen, CD8+ T-Lymphozyten für eine therapeutisch relevante Immunantwort essentiell ist. In den 90er Jahren wurde anschließend eine Vielzahl verschiedener Tumorantigene identifiziert, die heute in die Gruppe der Cancer Testis Antigene (MAGE-1, MAGE-3, NY-ESO-1...), der Differenzierungsantigene (Melan A, Tyrosinase, gp100, NY-BR-1...), der überexprimierten Antigene (Her2/NEU, p53...), der durch Mutationen entstandenen Antigene (kras, BRAF...) und der viralen Antigene (HPV, HBV, EBV...) eingeteilt werden. Komplexe Analysen von spontanen Immunreaktionen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorleiden haben zur Identifikation dominanter T-Zell-Interaktionen mit dem autologen Tumor geführt.

Diese Erkenntnisse haben die Konzeption von Immunisierungsstudien unterstützt, die mit verschiedenen Antigenkonstrukten(synthetische Peptide oder Proteine, virale Vektoren, genetisch modifizierte Organismen, DNA- und RNA-Konstrukte) zur Vakzinierung von Patienten mit diversen Tumorerkrankungen umgesetzt wurden. Viele dieser Studien wurden in der Klinikfür Onkologie und Hämatologie durchgeführt und im tumorimmunologischen Forschungslabor unserer Klinik ausgewertet und konnten zeigen, dass antigenspezifische T-Zell-Reaktionen unterschiedlicher Stärke in vivo ausgelöst werden können. Allerdings haben nur Einzelfälle langanhaltende und klinisch günstige Entwicklungen der Erkrankung gezeigt. Die Mehrzahl der so behandelten Patienten hatten nach kurzer Krankheitsstabilisierung meist ein weiteres Fortschreiten ihrer Tumorerkrankung. Die Analyse dieser progredienten Fälle erbrachte Evidenz dafür, dass bedingt durch die ausgeprägte genetische Heterogenität solider Tumoren nur ein Teil der Tumorzellen empfänglich für die apoptotische Wirkung der Vakzin-induzierten Immunantwort waren. Tumorzellen, die das Impfantigen nicht exprimierten, entzogen sich der Immunkontrolle im Sinne eines „immune escape“ Mechanismus und entwickelten sich progredient. Des Weiteren zeigte sich, dass das Spektrum der exprimierten Tumorantigene unter verschiedenen Behandlungsmethoden kurzfristig stark variieren konnte. Motiviert durch die Erkenntnis, dass eine immunologische Intervention zur spezifischen Immunantwort führen und in diesem Zusammenhang eine Tumorrückbildung erzielt werden kann, wurden Versuche unternommen, die genauen Elemente der Immunantwort und deren Regulation zu verstehen. So konnten in den letzten 15 Jahren zahlreiche Stimulations- und Signalwege identifiziert werden, die eine tumorrelevante T-Zell- Antwort triggern, stützen, intensivieren und aufrechterhalten.

Zusammengefasst unter dem Begriff der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren wird eine Medikamentengruppe verstanden, die prinzipiell die Auslösung und die Aufrechterhaltung antigenspezifischer Immunreaktionen zum Ziel hat. Dieses Behandlungsprinzip ist besonders attraktiv, weil es die Effektorebene der Immunantwort stützt, vollkommen unabhängig vom Expressionsmuster des jeweiligen Antigenspektrums des Tumors.

Der klinische Einsatz dieser Checkpoint-Inhibitoren hat Behandlungsperspektiven zahlreicher, in Europa häufiger Tumoren entscheidend verbessert. Krankheiten wie das Lungenkarzinom, das Nierenzellkarzinom, das Harnblasenkarzinom, Tumoren der Haut und andere galten noch vor wenigen Jahren als kaum behandelbar in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungsmodalitäten, Chemotherapie oder Strahlentherapie haben die Wirksamkeit der möglichen Interventionen entscheidend verbessert und Überlebensintervalle signifikant verlängert. Selbst Patienten mit prognostisch ungünstigen Konstellationen wie z. B. Multiorganmetastasierung oder ZNS-Metastasierung haben durch diese Medikamente grundsätzlich verbesserte Behandlungsaussichten.

Klinischer Einsatz der Checkpoint-Inhibitoren hat Behandlungsperspektiven entscheidend verbessert

In klinischen Studien wird derzeit geprüft, ob unter einer Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor die gleichzeitige Stimulation des Immunsystems mit bestimmten relevanten Tumorantigenen eine ansonsten sehr breite Immunantwort auf relevante Antigene fokussieren kann und darüber eine weitere Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse möglich wird. So untersuchen wir im Krankenhaus Nordwest die immunologische und klinische Effektivität einer Vakzinierungsmaßnahme gegen Mutationsantigene mit und ohne gleichzeitige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor. Erste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Einsatz des Checkpoint-Inhibitors die Immunantwort, ausgelöst durch die antigenspezifische Vakzinierung, intensivieren und das klinische Behandlungsergebnis bessern könnte. Eine weitere experimentelle Entwicklung ist der Einsatz von tumorkompetenten T-Lymphozyten nach Expansion oder Manipulation ex vivo. Tumorinfiltrierende Lymphozyten werden aus einer frisch entnommenen Tumorprobe extrahiert. Mit Hilfe von Zellreaktoren und hochwirksamen Zytokincocktails ist es möglich, die tumorinfiltrierenden Lymphozyten zu enormen Zellzahlen zu expandieren. Die tumorreaktiven Eigenschaften der expandierten T-Zellen bleiben hierbei erhalten und sind messbar.

Klinische Studien und Heilversuche mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten haben gezeigt, dass in bestimmten klinischen Situationen vollständige Tumorremissionen nach einmaliger oder wiederholter Transfusion möglich sind. Die Verträglichkeit dieser Behandlung ist vergleichsweise gut, entstammen doch die eingesetzten immunologischen Effektorzellen demselben Organismus. Eine offene Frage ist es, ob tumorinfiltrierende Lymphozyten nach Rücktransfer eine intensivierte und verlängerte Wirkung haben können, wenn zeitgleich Checkpoint-Inhibitoren verabreicht werden. Eine entsprechende klinische Studie ist als Kooperationsprojekt zwischen dem Institut für Klinische Forschung (IKF) und der Klinik für Onkologie und Hämatologie zusammen mit dem tumorimmunologischen Forschungslabor in Vorbereitung.

Chefärztin

Prof. Dr. med. Elke Jäger

Fachärztin für Innere Medizin, Fachärztin für Hämatologie und Onkologie, Palliativmedizin

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E-Mailfernandez.alicia(at)khnw(dot)de